Когда вы заболеваете, вы...





 

Вакцинопрофилактика гемофильной инфекции

Клинические проявления Nib-инфекции. H. influenzae — обычный представитель микрофлоры слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека. Распространение инфекции происходит, как правило, воздушно-капельным путем. Уровень носительства H. influenzae варьирует в зависимости от эпидемиологических условий от 5 до 80%; 1-10% детей дошкольного возраста являются бессимптомными носителями Hib.

Сравнительно редко инфицирование H. influenzae приводит к развитию клинических форм заболевания, спектр которых весьма широк и зависит от серотипа возбудителя, однако среди них преобладают заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Выделяют:
• инвазивные формы инфекции, при которых возбудителя обнаруживают в жидкостях и тканях организма, в норме стерильных (кровь, спинномозговая, плевральная жидкость и др.);
• неинвазивные формы, к которым относят небактериемическую пневмонию (при отсутствии возбудителя в крови), ОРЗ (ринофарингит), конъюнктивит и т. п.

Возбудители наиболее частых респираторных неинвазивных форм (отита, синусита и бронхита) — преимущественно некапсулированные штаммы микроорганизма. Тем не менее около 6% острых средних отитов связаны с Hib. Они служат факторами риска развития более тяжелых инвазивных форм Hib-инфекции.

Известны такие инвазивные формы Hib-инфекции, как бактериемическая пневмония, септицемия, эпиглоттит, септический артрит, остеомиелит, перикардит и эндокардит, целлюлит. Наиболее тяжелая по клиническому течению и наиболее исследованная форма Hib-инфекции — гнойный бактериальный менингит. Среди инвазивных форм Hib-инфекции около 50% случаев составляет Hib-менингит. Даже при раннем выявлении и адекватном лечении летальность при Hib-менингите равна 3-10%; у 15-30% переболевших длительно сохраняются нарушения в центральной нервной системе, приводящие к инвалидизации (потеря слуха, нарушение развития речи, двигательные нарушения).

Основные симптомы при Hib-менингите [лихорадка, ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского, выбухание родничка (у детей раннего возраста), нарушения сознания, нейтрофильный плеоцитоз и повышенное содержание белка в спинномозговой жидкости] такие же, как при гнойном бактериальном менингите другой этиологии. Именно поэтому диагноз Hib-менингита можно устанавливать только на основании лабораторных данных. Тем не менее клиническая картина Hib-менингита имеет определенные особенности.

Hib-менингит у детей часто развивается на отягощенном преморбидном фоне: органические поражения центральной нервной системы, патология беременности и родов, повышенная заболеваемость респираторными инфекциями. Начало заболевания обычно острое (гипертермия, головная боль, рвота, беспокойство ребенка), но появлению симптомов поражения оболочек мозга часто предшествуют умеренная лихорадка длительностью от 1-2 до 6-7 сут и катаральные явления, в связи с чем приблизительно у 50% больных первоначально диагностируют ОРВИ, пневмонию, синусит, отит. Больные поступают в тяжелом состоянии с выраженными симптомами интоксикации, общемозговыми и менингеальными симптомами.

Неврологическое обследование в остром периоде заболевания позволяет выявить очаговую симптоматику (фокальные судороги, атаксия, гемипарез) у 50% пациентов и более, что значительно больше, чем при пневмококковом и менингококковом менингите. Напротив, общемозговая симптоматика (отек мозга, кома, сопор, генерализованные судороги) и классические менингеальные симптомы выражены слабее, чем при пневмококковом и менингококковом менингите. Характерная особенность Hib-менингита — гипертермия (38,5-40,0 °С), длящаяся чаще всего 6-15 сут с большими суточными колебаниями температурной кривой. О генерализованном характере инфекционного процесса свидетельствует нередко выявляемое увеличение печени и селезенки, а также частое выделение гемокультуры возбудителя. У 50% больных течение заболевания гладкое, санация спинномозговой жидкости наступает на 7-14-е сутки, у 50% санация достигается к 14-21-м суткам болезни.

Возможно сочетание Hib-менингита с экстракраниальным очагом инфекции (эпиглоттит, гайморит, остеомиелит, отит, артрит, целлюлит, орхит и др.). В этом случае заболевание характеризуется затяжным двухволновым течением. На 1-й волне появляется симптоматика первичного очага инфекции, а на 3-7-е сутки — клиническая картина Hib-менингита и септицемии. Наличие экстракраниальных очагов инфекции служит основанием для проведения у части больных оперативных вмешательств (антромастоидотомия, остеотомия и др.) и длительного антибактериального лечения. Менингеальные симптомы регрессируют медленно, выздоровление наступает не раньше 4-й недели заболевания.

В отдельных случаях возникает сверхострое течение Hib-менингита, характеризуемое внезапным подъемом температуры тела до 39-40 °С, быстрым (до 24 ч) развитием отека головного мозга с нарушением витальных функций или преобладанием симптоматики инфекционно-токсического шока. Летальность при сверхостром течении превышает 50%. Не исключено, что часть таких больных имеет генетическую предрасположенность к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Осложнения Hib-менингита: отек головного мозга с опасностью дислокации и вклинения, синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, субдуральный выпот, острая гидроцефалия.

Основу лечения Hib-менингита составляет этиотропная терапия. С учетом резистентности части штаммов Hib к пенициллину и/или хлорамфениколу и возраста больных препаратом выбора считают цефтриаксон. Положительное влияние лечения дексаметазоном на летальность и частоту инвалидизирующих осложнений при менингите, вызванном Hib или пневмококком, отмечалось ранее в ряде публикаций, однако в двойном слепом проспективном клиническом исследовании выявлено не было.

Большинство детей, перенесших Hib-менингит, нуждаются в длительной (до года и более) реабилитации вследствие сохраняющихся неврологических нарушений: гипертензионно-гидроцефального и атаксического синдромов, астеноневротических проявлений. Доля тяжелых инвалидизирующих последствий Hib-менингита (в первую очередь, пожизненной нейросенсорной тугоухости разной степени выраженности и отставания в развитии) даже при адекватном лечении составляет 10-20%. Еще более неблагоприятна ситуация в развивающихся странах: оценивая общую частоту сохранения остаточных явлений после перенесенного Hib-менингита в 30-40% случаев, можно подсчитать, что они возникают как минимум у 100 000 пациентов в год, причем у большинства поражается функция слуха. 

Вакцинопрофилактика гемофильной инфекции. Hib-пневмонию по клиническим проявлениям трудно отличить от пневмонии, вызванной многими другими бактериями или даже вирусами. Практически не существует лабораторных методов диагностики, способных установить этиологию большинства случаев внебольничных пневмоний. Посев крови как диагностический метод обладает высокой специфичностью, но неудовлетворительной чувствительностью (<10%). Посев образцов мокроты, выявление антигена или ДНК Hib в мазках из носоглотки, моче или сыворотке крови больного дает много ложноположительных результатов в связи с распространенностью бессимптомного носительства Hib. Именно поэтому лечение Hib-пневмонии и других бактериальных пневмоний остается эмпирическим с учетом антибиотикорезистентности штаммов, циркулирующих на определенной территории.

Воспаление надгортанника (эпиглоттит) — очень тяжелая клиническая форма Hib-инфекции, в большинстве случаев сопровождаемая бактериемией. Заболевание начинается остро, характеризуется быстрым подъемом температуры тела, дисфагией, стридором, выраженной общей интоксикацией и картиной быстропрогрессирующего крупа, способного привести к гибели ребенка от асфиксии (полная непроходимость дыхательных путей или остановка дыхания). Лечение основано на быстром восстановлении проходимости дыхательных путей и антибиотикотерапии. При отсутствии массовой вакцинации против Hib 70-90% эпиглоттитов у детей вызывается этим возбудителем. Гемофильный сепсис характерен для детей 6-12 мес и протекает нередко как молниеносный, с септическим шоком и быстрой гибелью больного. Вторичных очагов при этой форме, как правило, не возникает.

Воспаление подкожной клетчатки (целлюлит) также развивается у детей до 12 мес, чаще локализуется на лице. Начинается нередко с картины ОРЗ (ринофарингит), затем появляется припухлость в области щеки или вокруг глазницы — кожа над припухлостью гиперемирована, с цианотичным оттенком. Иногда заболевание сопровождается воспалением среднего уха. У более старших детей воспаление подкожной клетчатки может локализоваться на конечностях. Температура тела субфебрильная, симптомы общей интоксикации выражены слабо. Типична бактериемия, в связи с чем не исключено и развитие менингита. При отсутствии массовой вакцинации Hib является главной причиной целлюлита лица, глазничной и окологлазничной областей у детей.

Септические артриты — следствие гематогенного заноса Hib; нередко они сопровождаются остеомиелитом. Симптомы включают болезненность и отечность суставов, эритему, ограничение подвижности. Возможны осложнения: укорочение конечности, хромота и др. Другие проявления Hib-инфекции встречаются редко. Н. influenzae других серотипов (а, с, d, е, f) также способны вызывать как инвазивные (менингит, сепсис и пневмонию, но не эпиглоттит или целлюлит), так и неинвазивные формы гемофильной инфекции. Соответствующая заболеваемость значительно ниже, чем заболеваемость Hib-инфекцией при отсутствии вакцинации; тяжесть течения и летальность заболевания сопоставимы с аналогичными формами Hib-инфекции или выше. Нетипируемые штаммы Н. influenzae вызывают, как правило, неинвазивные заболевания: отиты, синуситы, конъюнктивиты и пневмонию. Сравнительно редкие случаи инвазивных форм (сепсис, пневмония, менингит) регистрируются преимущественно у детей первых месяцев жизни, пожилых лиц и пациентов с иммунодефицитом, у которых они протекают особенно тяжело — с летальностью 10% и выше.

Бактериология. Н. influenzae — факультативные анаэробные неподвижные неспорообразующие грамотрицательные коккобациллы. Принципиальное их отличие от других бактерий рода Haemophilus — потребность в двух факторах роста: гемине (X фактор) и никотинами дадениндинуклеотиде; оба этих фактора содержатся в эритроцитах. Эту особенность используют в практике для дифференциации Н. influenzae от других видов бактерий рода Haemophilus.

Как уже отмечалось, выделяют шесть серотипов Н. influenzae (а, Ь, с, d, е, f) и нетипируемые штаммы, которые следует отличать от некапсулированных. Нетипируемые штаммы неспособны вырабатывать капсулу, так как необходимый ген (или гены) у них отсутствует или нефункционален. Некапсулированные штаммы представляют собой определенную стадию существования бактерий, способных к формированию капсулы; в этой стадии они обладают повышенной по сравнению с капсулированным состоянием способностью к адгезии и инвазии в эпителиальные клетки человека. Напротив, после проникновения в кровоток наличие капсулы является преимуществом, так как она препятствует комплементзависимому лизису и опсонизации (с последующим фагоцитозом) бактерий. Именно поэтому штаммы Н. influenzae, изолированные из крови или спинномозговой жидкости, как правило, капсулированы. Включение и выключение синтеза капсулы происходит путем фазовых вариаций в геноме бактерий. Подобный механизм описан также для менингококков. Генетически серотипы существенно различаются и представляют собой изолированные субпопуляции Н. influenzae. В настоящее время идентификацию этих генетических субпопуляций и клональных комплексов штаммов внутри серотипов проводят методом мультилокусного секвенированиятипирования. Ранее молекулярную эпидемиологию Н. influenzae изучали с помощью более трудоемкого и менее однозначного метода мультилокусного энзимоэлектрофореза. Оба метода дают сходные результаты: большинство высокопатогенных штаммов Hib относится либо к клональному комплексу сиквенс типа 6, либо к клональному комплексу сиквенс типа 93. Предложенное Килианом и соавт. разделение гемофильных палочек на биотипы на основании биохимических свойств (образования индола, наличия уреазы и орнитин-декарбоксилазы), вероятно, эпидемиологического значения не имеет.

Капсулярный полисахарид Hib — полирибозил-рибитол-фосфат, сокращенно обозначаемый PRP. Капсулярный полисахарид служит фактором вирулентности Hib, обеспечивая подавление комплементзависимой бактериолитической активности крови и фагоцитарной активности лейкоцитов. С другой стороны, капсульный полисахарид — основной антиген, к которому вырабатываются антитела при заболевании Hib-инфекцией или здоровом носительстве Hib. Образование капсулы контролируют гены локуса capb. Этот локус может существовать в геноме бактерии в нескольких копиях; предполагают, что штаммы с высокой копийностью локуса capb более вирулентны. Другой фактор вирулентности Н. influenzae — пили; экспрессия пилей усиливает адгезию к дыхательному эпителию, но затрудняет инвазию в эпителиальные клетки. Именно поэтому, как и в случае с экспрессией капсулы, селективное преимущество получают бактерии, способные к фазовым переключениям образования пилей. Как и у прочих грамотрицательных бактерий, важным фактором патогенности Я. influenzae является эндотоксин (липоолигосахарид), токсическое действие которого может повышать проницаемость слизистого эпителия, эндотелия сосудов и гематоэнцефалического барьера, приводя тем самым к генерализации инфекции. Провоспалительные эффекты липоолигосахарида, выражаемые в активации нейтрофилов и макрофагов, систем комплемента и свертывания крови, — существенный компонент патогенеза менингита и эндотоксического шока при Hib-инфекции.

Антибиотикорезистентность. Н. influenzae, и в частности Hib, характеризуются природной чувствительностью к большинству распространенных антибиотиков, в том числе и к b-лактамам. Важное исключение — резистентность Н. influenzae к цефалоспоринам I поколения. Однако существует проблема приобретенной резистентности гемофильной палочки к ампициллину, обусловленная образованием плазмидных b-лактамаз ТЕМ-1 и ROB-1. Редко, но встречаются штаммы, устойчивость которых связана с изменением мишени действия b-лактамных антибиотиков (пенициллинсвязывающих белков) или снижением проницаемости наружной клеточной стенки. Эти штаммы получили название b-лактамазонегативных ампициллинрезистентных и считаются нечувствительными к ингибиторзащищенным пенициллинам и таким цефалоспоринам, как цефаклор и цефуроксим. Резистентность Hib к цефотаксиму и другим цефалоспоринам III-IV поколения, а также к карбапенемам не выявлена; резистентность к рифампицину обнаружена менее чем у 0,1% штаммов.

Спектр антибиотикорезистентности Hib зависит как от географического места изоляции, так и от типа материала, из которого изолирован штамм (мазок из носоглотки, спинномозговая жидкость и др.). У штаммов, изолированных из спинномозговой жидкости и/или крови детей в Москве, резистентность к пенициллину может достигать 25%. Есть данные о том, что подобная картина типична и для других регионов РФ. С 1998 по 2000 г. было выделено 17% (b-лактамазопродуцирующих штаммов Я. influenzae среди 8523 изолятов. При этом самые низкие показатели (4,2%) наблюдались в России, а самые высокие (30%) — в США. Полученные результаты многоцентрового исследования ПеГАС-Н и исследований в Великобритании в 1985-2004 гг. сопоставимы с данными Alexander Project. Не более 1% штаммов Н. influenzae были резистентны к цефтриаксону, цефиксиму, амоксициллину+клавулановой кислоте, рифампицину, пефлоксацину и другим фторхинолонам. Резистентность Н. influenzae к макролидам примерно одинакова и довольно стабильна в разных странах — обычно не превышает 10%. Однако концентрации макролидов, даже азитромицина, в крови, мокроте и тканях дыхательной системы, как правило, ниже той, которая требуется для эрадикации микроорганизма, поэтому их нельзя рассматривать как эффективные препараты.

Антибиотик нужно выбирать в соответствии с формой и тяжестью заболевания.
• При легких и среднетяжелых инфекциях дыхательных путей препаратами выбора служат аминопенициллины, защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения (явными преимуществами обладают защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения ввиду весьма частой встречаемости р-лактамаз).
• При тяжелых формах заболевания (менингите, эпиглоттите, сепсисе) наиболее надежные средства — цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим).

В связи с этим чувствительность Н. influenzae целесообразнее определять по отношению к препаратам первой линии (ампициллин, амоксициллин/клавуланат и тест с нитроцефином для выявления продукции беталактамаз) и второй линии [тетрациклин или доксициклин, котримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), хлорамфеникол, цефотаксим или цефтриаксон, фторхинолоны]. Для того чтобы достоверно измерить чувствительность гемофильной палочки, рекомендуется использовать коммерческую среду НТМ в сочетании с Е-тестами. Возможно полуколичественное определение анти-биотикорезистентности с помощью тест-систем ATB-NH. 

Диагностика. Лабораторная диагностика инвазивных форм Hib-инфекции основана на выявлении Hib, ее антигенов или ДНК в жидкостях и тканях организма, стерильных в нормальных условиях (кровь, спинномозговая, плевральная жидкость и др.). Так, например, основанием для постановки диагноза Hib-менингита являются только результаты комплексного бактериологического исследования образцов спинно-мозговой жидкости и крови больного. Это исследование включает посев образцов на адекватные среды, обеспечивающие рост Hib-бактерий; некультуральные методы, направленные на выявление полисахаридного антигена Hib (с помощью реакции латекс-агглютинации) или ДНК Hib в образцах спинномозговой жидкости. Посев образцов, идентификацию выросших бактерий и учет результатов проводят в соответствии с методическими указаниями «Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов». Образцы спинномозговой жидкости, взятые у детей с подозрением на менингит, высевают на шоколадный агар, приготовленный на бараньей крови и обогащенный X и V фактором.

Нежелательно использование сред другого типа, в частности шоколадного агара, приготовленного из человеческой донорской крови, так как он может содержать антибиотики и/или антитела к Hib. Оптимальные условия инкубации Н. influenzae — влажная атмосфера с повышенным содержанием С02 (5-10%) при температуре 35-37 °С. При широко распространенной практике применения антибиотиков до взятия клинических образцов спинномозговой жидкости и крови, классические бактериологические методы (посев образцов), даже в условиях идеального применения, способны обеспечить этиологическую расшифровку не более 40-50% случаев гнойного бактериального менингита. Именно поэтому необходимо дополнять их некультуральными методами, с помощью которых можно обеспечить расшифровку примерно 60-80% случаев гнойного бактериального менингита при использовании реакции латексагглютинации и до 80-90% — при применении ПЦР. При этом культуральные и некультуральные методы долж¬ны обеспечивать возможность выявления и других основных возбудителей гнойного бактериального менингита: бактерий N. meningitidis и S. pneumoniae. Дискордантные результаты (посев двух видов бактерий из образца спинномоз-говой жидкости или крови, положительная реакция латекс-агглютинации или ПЦР по отношению к антигену/ДНК нескольких возбудителей, несогласующиеся результаты, полученные разными диагностическими методами) не дают основания для того, чтобы установить этиологию гнойного бактериального менингита. В этом случае необходимо повторить исследование и принять меры к проверке условий забора и доставки материала, качества тест-систем и к повышению качества диагностической работы в целом.

Диагностика неинвазивных форм Hib-инфекции более сложна. Для того чтобы успешнее выделять Н. influenzae из нестерильных образцов, рекомендуется использовать шоколадный агар, содержащий бацитрацин. Высокая концентрация этого антибиотика подавляет рост большинства других микроорганизмов (представителей микрофлоры дыхательных путей), что позволяет добиться роста гемофильной палочки из сильно контаминированного клинического материала. К сожалению, в силу широкого распространения «здорового» носительства Hib, посев нестерильного материала не позволяет отличить ОРЗ Hib-этиологии от носительства. Аналогично в моче антиген Hib выявляют не только у больных ОРЗ, но и в контрольной группе здоровых детей, поэтому данный метод дает много ложноположительных результатов. Представляется перспективной диагностика пневмонии по выявлению ДНК возбудителя в трахеальном аспирате с помощью ПЦР, хотя получение материала в этом случае сопряжено с трудностями. 

Патогенез. Инфицирование Н. influenzae происходит воздушно-капельным путем или при контакте с контаминированным материалом. В организме человека возбудитель локализуется на слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей и может длительное время (до 6 мес) персистировать в виде латентной бессимптомной инфекции. Распространенность носительства Hib варьирует от 1 до 10% в различных странах и популяциях и зависит от возраста (низкая у детей до 6 мес, максимальная у детей от 1 года до 5 лет, а затем снижается по мере взросления); уровень носительства выше у детей, проживающих в неблагоприятных жилищных условиях, посещающих ясли и детские сады, имеющих братьев и сестер дошкольного и младшего школьного возраста.

У детей и лиц с ослабленным иммунитетом латентная форма может перейти в манифестную. Длительность инкубационного периода установить трудно. Hib-инфекция может протекать как в виде местного воспалительного процесса (синусит, отит, бронхит), так и в виде инвазивных форм. К факторам риска развития инвазивных форм Hib-инфекции относят гемоглобинопатии, дефицит компонентов системы комплемента, дефициты антител и асплению.

Заболеваемость и тяжесть течения гемофильной инфекции повышены у ВИЧ-инфицированных детей и взрослых, лиц с онкологическими заболеваниями и хроническими заболеваниями легких, у беременных. У лиц с некомпрометированной иммунной системой факторами риска служат ОРВИ, повреждающие эпителий носоглотки. Длительное грудное вскармливание снижает риск Hib-инфекции у детей. Заболеваемость Hib-инфекцией повышена в тех же контингентах детей, для которых типично повышенное носительство Hib. Наличие врожденных факторов предрасположенности к Hib-инфекции, связанных с принадлежностью к той или иной этнической группе, обсуждается. Считают, что социально-экономические и эпидемиологические причины оказывают существенно большее влияние на заболеваемость.

Основной фактор риска развития Hib-инфекции — возраст. У детей до 2 мес инвазивные формы Hib-инфекции крайне редки, заболеваемость максимальна с 6 мес до 2 лет и постепенно снижается к 3-5 годам. Такая возрастная зависимость объясняется тем, что у детей до 6 мес сохраняются материнские антитела, играющие защитную роль. Затем они исчезают, а собственные антитела вырабатываются в значимом количестве между 2 и 5 годом.

При отсутствии антител генерализации Hib-инфекции препятствуют три основных механизма: непроницаемость мукозального барьера, антителонезависимая бактерицидная активность лейкоцитов и активация системы комплемента по двум путям (альтернативному и маннанозависимому), способствующая образованию мембраноатакующих комплексов на поверхности бактерий. Однако эффективность этих механизмов недостаточна. В частности, два белка наружной мембраны Я. influenzae связывают из крови фактор Н (ингибитор системы комплемента) и тем самым препятствуют активации комплемента по альтернативному пути на поверхности бактерии, способствуя ее выживанию в крови. К 5 годам благодаря встрече с Hib (в основном при бактерионосительстве) большинство детей имеют антикапсульные антитела, антитела к белкам наружной мембраны, липоолигосахариду и другим антигенам бактерии. Хотя минимальный защитный уровень антител к капсулярному полисахариду не установлен, предполагают, что их концентрация 0,15-1,0 мкг/мл коррелирует со снижением вероятности заболевания, а при концентрации выше 1,0 мкг/мл защита сохраняется на протяжении как минимум года. Инфекция (или вакцинация) индуцирует антитела трех классов — IgM, IgG, IgA. IgM-антитела, запуская классический путь активации комплемента, являются бактерицидными; IgG-антитела также бактерицидны и участвуют в опсонизации, взаимодействуя с эффекторными клетками либо непосредственно (через специальные Fcy-рецепторы на поверхности лейкоцитов), либо через рецепторы компонента комплемента СЗ. Взаимодействие опсонизирующих антител с Fc-рецепторами нейтрофилов стимулирует выделение ими бактерицидных агентов (активных форм кислорода, дефензинов и т. д.), фагоцитоз и внутриклеточный киллинг бактерий. Показано, что менее эффективный аллель рецептора FcyRIIa (CD32), приводящий к пониженной способности к фагоцитозу, у больных Hib-пневмонией выявляют чаще, чем в контрольной группе. Функция IgA, в том числе секреторных IgA-антител, изучается.

Если Hib удается преодолеть вышеперечисленные механизмы иммунной защиты, они распространяются гематогенно. Пересечение гематоэнцефалического барьера, возможно, опосредуется связыванием белка наружной мембраны ОтрР2 на поверхности бактерии с рецептором ламинина по поверхности клеток эндотелия сосудов мозга. Тяжесть течения заболевания и вероятность развития менингита и эпиглоттита отчасти обусловлены уровнем Hib-бактериемии в крови.

Эпидемиология. Резервуар и источник Hib — инфицированный человек (больные с любой клинической формой и, в первую очередь, «здоровые» носители). Путь передачи — воздушно-капельный. Распространение заболевания носит убиквитарный характер. Среди инвазивных форм Hib-инфекции около 50% случаев составля-ет Hib-менингит. Самые обширные и достоверные данные накоплены именно об эпидемиологии гнойного бактериального менингита, вызываемого Hib, так как выявление и диагностика иных форм Hib-инфекции крайне затруднены, а их централизованный учет, как правило, не проводят. Ниже эпидемиологические особенности Hib-инфекции рассматриваются в основном на примере Hib-менингита. Предполагают, что заболеваемость неинвазивными формами Hib- инфекции как минимум в 5-10 раз выше, чем заболеваемость Hib-менингитом.

Наиболее часто (90-95% случаев) Hib-менингитом заболевают дети в возрасте от 2 мес до 5 лет. Ранее второго месяца жизни Hib-менингиты практически не возникают. В развивающихся странах с жарким климатом до 60-80% заболевших Hib-менингитом составляют дети младше года. В развитых странах с умеренным климатом пик заболеваемости приходится обычно на возраст 1-2 года; дети до года составляют менее 40% заболевших. Есть указания, что заболеваемость Hib-эпиглоттитом смещена в сторону более старших возрастных групп (дети 3-9 лет), а заболеваемость Hib-пневмонией — в сторону младшей возрастной группы (дети до года). У заболевших Hib-менингитом в возрасте старше 10 лет чаще всего выявляют индивидуальные отягощающие факторы: анатомические (травмы черепа, назальная ликворея, spina bifida и др.) или иммунологические (дефицит компонентов системы комплемента и другие иммунодефициты).

Заболевания Hib-менингитом носят в основном спорадический характер: существенных циклических подъемов или спадов заболеваемости на определенной территории не описано (возможно, в силу того, что эта инфекция изучается не слишком долго); возникновение очагов (два заболевших и более) в детских учреждениях и семьях выявляют крайне редко. Тем не менее зарубежные специалисты рекомендуют в качестве меры экстренной профилактики применять рифампицин (20 мг/кг в сутки в 1-2 приема в течение 4 сут) всем членам семей, где есть невакцинированные против Hib дети в возрасте до 10 лет. Однако в связи с почти полным отсутствием очаговости Hib-инфекции в РФ и возможными отрицательными последствиями химиопрофилактики (побочные реакции, дисбактериоз, селекция устойчивых штаммов) антибиотикотерапию здоровых контактных лиц отечественные специалисты не рекомендуют. Исключением могут быть семьи и коллективы, где есть дети из групп риска, и очаги, в которых в течение 2 мес выявлено два случая и более инвазивной Hib-инфекции. В этом случае показано проведение вышеуказанного курса антибиотикопрофилактики детей и взрослых, а также вакцинация детей до 5 лет в очаге. Сезонные колебания заболеваемости, если и существуют в некоторых экологических условиях, невелики и не имеют принципиального значения.

Заболеваемость Hib-инфекцией в странах мира. Приведенные в этом разделе данные о заболеваемости Hib-менингитом основаны на результатах 229 исследований, проведенных в 1950-2000 гг. во всех частях света, и описывают ситуацию до введения Hib-вакцины в Календарь прививок. Естественно, после начала вакцинопрофилактики заболеваемость Hib-менингитом в этих странах значительно снизилась. Средняя заболеваемость Hib-менингитом в мире в год составляла 18:100 000 детей в возрасте до 5 лет, минимальная — 2:100 000 детей, максимальная — 60:100 000 детей. Летальность при Hib-менингите составляла в среднем 10%, варьируя от 1 до 40%. Из всех случаев гнойного бактериального менингита среди детей до 5 лет на Hib- менингит приходилось в среднем 40% (12-73%).

Региональные различия заболеваемости Hib-менингитом существенны. Наибольшую заболеваемость регистрировали в Африке [средняя — 58:100000 детей в возрасте до 5 лет в год; типичный диапазон (интерквартильный интервал) — 39-60:100 000] и на Американском континенте (средняя заболеваемость — 30:100 000 детей до 5 лет в год; интерквартильный интервал — 18-51:100 000). Заболеваемость в странах Тихоокеанского бассейна была существенно ниже (в среднем 16:100 000 детей до 5 лет в год; интерквартильный интервал — 5-27:100 000 детей). Летальность при Hib-менингите (интерквартильный интервал) в Африке составляла 17-38%, на Американском континенте — 4-15%, в странах Тихоокеанского бассейна — 2-17%. До введения программ иммунизации в начале 1990-х гг. Hib-инфекция была главной причиной гнойного бактериального менингита у детей в Австралии, Канаде, США, в ряде стран Европы [19,100,101]. Так, например, в США средняя заболеваемость Hib-менингитом у детей младше 5 лет в 1960-1983 гг. составляла 50:100 000 в год (19-69:100 000).

В Северной Америке и Австралии были выявлены этнокультурные группы с особо высокой заболеваемостью Hib-менингитом (150-500:100 000 детей до 5 лет в год): индейцы апачи и навахо, эскимосы Аляски и Канады, австралийские аборигены. Риск заболевания Hib-менингитами повышен среди бедуинов в Израиле, а также среди народностей маори и меланезийцев в Океании и мапуче в Чили. В европейских странах заболеваемость Hib-менингитом была сравнительно невелика: в среднем 16:100 000 детей до 5 лет в год, интерквартильный интервал — 8-23:100 000 детей. Летальность составляла 3% (интерквартильный интервал — 2-6%). Из всех случаев гнойного бактериального менингита среди детей до 5 лет на Hib-менингит приходилось в среднем 39% (30-48%). Доля детей моложе 1 года среди всех заболевших Hib-менингитом варьировала, составляя в среднем 41% (интерквартильный интервал — 30-46%). Региональные различия существуют и в группе европейских стран: заболеваемость Hib-менингитом была в целом выше на западе и севере Европы, чем на юге и востоке. Современные документы ВОЗ исходят из предположения, что показатель заболеваемости другими инвазивными формами Hib-инфекции (помимо Hib-пневмонии и менингита) составляет приблизительно 40% показателя заболеваемости Hib-менингитом, т. е. в Европе до введения вакцинопрофилактики должен был составлять 3-10:100 000 детей до 5 лет в год при летальности порядка 0,5% [98]. Тем не менее в некоторых странах до введения вакцинации регистрировали высокую заболеваемость Hib-эпиглоттитом (в Швейцарии — 30:100 000 детей младше 5 лет, в Швеции — 21:100 000, в Финляндии — 13:100 000).

Наиболее дискуссионна оценка количества пневмоний. Предполагают, что заболеваемость пневмонией (в том числе без бактериемии) для индустриализированных стран составляет около 3000:100 000 детей до 5 лет в год; 25-30% из них — случаи рентгенологически подтвержденной пневмонии. Результаты контролируемых эпидемиологических экспериментов, проведенных в Чили, Гамбии, Бангладеш и Индонезии, показали, что вакцинация против Hib способна предотвратить в этих странах 2-30% случаев пневмонии у детей до 5 лет. Китайские специалисты изучили залитые в парафин образцы легочной ткани умерших пациентов с пневмонией в 1953-2002 гг.; 36 из 202 образцов (18%) содержали ДНК Hib.

Считают, что на один случай Hib-менингита в развивающихся странах приходится не менее пяти случаев Hib-пневмоний. Неясно, насколько эти оценки отражают ситуацию в Европе, так как предполагается, что в развитых странах Hib-пневмония встречается реже, чем в развивающихся. Однако с большой степенью осторожности можно допустить, что до введения вакцинопрофилактики в Европе заболеваемость Hib-пневмонией составляла порядка 150-300:100 000 детей до 5 лет в год. Летальность при Hib-пневмонии у детей в развитых странах менее 1%, предположительно около 0,5%. В развивающихся странах летальность от пневмонии значительно выше, поэтому, вероятно, количество смертей от Hib-пневмонии больше, чем от Hib-менингита.

Приведенные оценки, с учетом региональных особенностей эпидемиологии Hib-менингита и численности детского населения в различных странах, позво-ляют предположить, что в мире ежегодно возникает не менее 250 000 случаев Hib-менингита, обусловливающих около 40 000 смертей. С учетом широкой распространенности Hib-пневмонии, в документе ВОЗ говорится о «по меньшей мере 3 млн случаев серьезного заболевания, вызванного Hib, ежегодно и около 380 000 смертей от Hib-инфекции». С другой стороны, благодаря вакцинации Hib-инфекция в экономически благополучных странах в настоящее время фактически ликвидирована. Именно поэтому борьба с Hib-инфекцией, в первую очередь путем вакцинопрофилактики, входит в число приоритетных задач ВОЗ.

Заболеваемость Hib-инфекцией в Российской Федерации. Учет Hib-инфекции в РФ по форме 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» проводят с 2006 г. За 3 года (2006-2008) зарегистрировано 299 случаев заболевания Hib-инфекцией и 16 случаев смерти от нее, при этом у детей до 7 лет зарегистрировано 213 случаев заболевания Hib-инфекцией. Это резко заниженные цифры, указывающие на неудовлетворительный уровень диагностики и выявления этого заболевания.

В некоторых регионах качество лабораторной диагностики гнойного бактериального менингита, хотя и не вполне удовлетворительное, позволяет сделать определенные выводы о распространенности Hib-менингита, которые основаны на ретроспективном анализе регистрационных материалов специализированных стационаров. По данным 2001-2006 гг., заболеваемость гнойным бактериальным менингитом среди детей младше 5 лет была изучена в Ярославле, Казани, Краснодаре, Екатеринбурге и Тюмени. Возбудитель был идентифицирован приблизительно в 49% из 211 случаев вероятного бактериального менингита. При этом доля Hib-менингитов среди всех лабораторно подтвержденных случаев составляла около 38%, а выявленная заболеваемость Hib-менингитом варьировала от 5,1 до 9,7 случая в год на 100 000 детей младше 5 лет. Доля менингококкового менингита равнялась в среднем 44%. Разработанный ВОЗ метод экспресс-оценки Hib-RAT был использован для получения скорректированных оценок заболеваемости, учитывающих недостаточный уровень лабораторной диагностики. Скорректированная заболеваемость Hib-менингитом варьировала от 6,8:100 000 детей младше 5 лет (в Тюмени) до 23,2:100 000 (в Екатеринбурге), среднее медианное значение равнялось 9,6. Средний показатель летальности при Hib-менингитах в России, выявленный в вышеупомянутых исследованиях, составил 3,8%.

С применением современных методов диагностики и системы активного эпидемиологического надзора была максимально полно и точно оценена заболеваемость ГБМ у детей до 5-летнего возраста в Москве в 2000-2001 гг. За 2 года в восьми профильных стационарах было выявлено 209 случаев гнойного бактериального менингита, что соответствовало заболеваемости 30,4:100 000 детей от 1 мес до 5 лет в год. Лабораторно было расшифровано 87% случаев; 22% от числа расшифрованных случаев составили случаи Hib-менингита. Менингококковый менингит занимал 1-е место по распространенности в этой возрастной группе (65%), пневмококковый — 3-е место (7%). Выявленная заболеваемость Hib-менингитом равнялась 5,7:100 000 детей до 5 лет в год. Скорректированная методом Hib-RAT оценка этой заболеваемости, учитывающая, что среди 13% недиагностированных случаев гнойного бактериального менингита также могли встречаться Hib-менингиты, равнялась 6,5:100 000 детей до 5 лет в год. Показатель летальности при Hib-менингите в Москве в 2000-2001 гг. равнялся 10%. Однако при анализе большего массива данных, собранного в 1995-2008 гг., установлено, что многолетний средний показатель летальности при Hib-менингите в Москве составляет около 4%.

По аналогичной методике были проведены исследования в 2004-2005 гг. в городах европейской части РФ и Сибири, а в 2007-2008 гг. — в Сибири и на Дальнем Востоке. Возбудитель был идентифицирован при-близительно в 84% случаев вероятного бактериального менингита. Доля менингитов, вызванных Hib, составляла 10-55% всех бактериальных менингитов (в среднем 25%), а доля менингококкового менингита — около 52%. Заболеваемость Hib-менингитом варьировала от 1,6:100 000 (Якутск) до 20:100 000 детей младше 5 лет в год (Тула). Средняя заболеваемость Hib-менингитом в этих восьми городах равнялась 7,3:100 000 детей младше 5 лет в год.

Таким образом, несмотря на выраженные региональные различия, причины которых неизвестны, при условии адекватной лабораторной диагностики Hib-менингит выявляют повсеместно в РФ. В ряде регионов (Мурманск, Тула, Владивосток, Улан-Удэ, Ярославль, возможно, также Екатеринбург, Краснодар, Тюмень и Казань) заболеваемость Hib-менингитом превышает 10:100 000 детей до 5 лет в год. В последние годы в РФ насчитывают около 7 000 000 детей младше 5 лет. Приняв в качестве оценки заболеваемости значение 8:100 000 детей до 5 лет в год, получаем оценку в целом по стране ежегодно около 560 случаев Hib-менингита у детей до 5 лет или около 600 случаев во всех возрастных группах. По-видимому, возникает и не менее 200 случаев заболевания другими инвазивными формами Hib-инфекции (не менингитом и не пневмонией, т. е. эпиглоттитом, сепсисом и др.).

По данным выборочных исследований, заболеваемость тяжелыми формами пневмонии, требующими госпитализации, составляет в РФ 1000-3000:100 000 детей младше 5 лет ежегодно. Вероятно, сходное количество детей с пневмонией. Иммунный ответ на Hib-компонент, входящий в состав комбинированных вакцин, состоит в образовании высокоавидных, функционально активных антител и в формировании иммунологической памяти. Неоднократно было показано, что иммуногенность комбинированных вакцин в целом не уступает иммуногенности моновакцин.

Источник: http://pactehok.ru/

 

Вакцины против гемофильной инфекции типа b

Бактерии Haemophilus influenzae относятся к грамнегативным коккобациллам, среди которых различают 6 серотипов: a, b, c, d, e и f. Наибольшее значение в патологии детского возраста (до 5 лет) имеет гемофильная палочка типа b, вызывающая до 95% системных заболеваний (менингиты, пневмонии, целлюлиты, сепсис). Поэтому вакцина готовится на основе полисахарида бактерий серотипа b. Основным компонентом капсулы является полирибозил - рибитол - фосфат (PRP) (именно последний индуцирует у людей защитный иммунитет). Для приготовления вакцины PRP получают в очищенном виде. Первые вакцины, изготовленные из очищенного капсульного полисахарида, сейчас практически не применяются, поскольку они не вызывали иммунитета у наиболее ранимой группы детей (моложе 18 мес.). На смену этим вакцинам пришли конъюгированные вакцины, в которых полисахарид возбудителя ковалентно связан с белком-носителем. Подобного рода конструкция позволяет применять вакцину с 2-месячного возраста (она вызывает не только выраженный первичный иммунный ответ, но и обеспечивает иммунологическую память).

Hib-вакцины предупреждают не только заболевание, но и колонизацию возбудителя в орофарингеальной области, что в целом оказывает существенное влияние на снижение циркуляции возбудителя.

Источник: http://www.e-mama.ru/





 
Нам важно ваше мнение!!!
зайдите сюда
23-53-89
Вакцинопрофилактика